Kamryn Matika och Adele Brannon var bästa vänner och trodde inte att något i världen skulle kunna komma emellan dem. Tills Adele gjorde det otänkbara och låg med Kamryns stora kärlek, Nate. Som om inte det var nog blev hon dessutom gravid och födde hans barn. När Kamryn får reda på sanningen, två månader före sitt bröllop, bestämmer hon sig för att aldrig träffa någon av dem igen. På ett ögonblick mister hon de två viktigaste människorna i sitt liv.

Några år senare landar ett brev på dörrmattan som berättar att Adele är döende. Hon håller på att förlora kampen mot sin leukemi och vill att hennes bästa vän ska adoptera den nu femåriga dottern, Tegan. Min bästa väns dotter är en berättelse om det stora sveket och den största kärleken.